Farmakoterapia bólu u pacjenta leczonego lekami psychotropowymi – dlaczego należy zachować ostrożność?
Journal Title: BÓL - Year 2017, Vol 18, Issue 2
Abstract
Farmakoterapia bólu u pacjenta, który równocześnie leczony jest z powodu chorób psychicznych jest znacznym wyzwaniem terapeutycznym. Zarówno wpływ analgetyków, szczególnie opioidowych, na stan psychiczny pacjenta oraz wpływ leków psychotropowych na efektywność i bezpieczeństwo analgezji sprawiają, że każdorazowo należy dokładnie rozważyć konsekwencje tak prowadzonej terapii skojarzonej. Co więcej interakcje, szczególnie farmakokinetyczne, zachodzące pomiędzy lekami psychotropowymi i analgetykami mogą być przyczyną powikłań w farmakoterapii bólu. Szczególnie jest to widoczne w medycynie paliatywnej gdzie pacjenci doznają wielu, często wielopoziomowych interakcji, które stają się przyczyną pogorszenia ich stanu klinicznego. W pracy przedstawiono najczęstsze interakcje, które mogą wystąpić u pacjenta leczonego analgetykami, u którego istnieje konieczność jednoczasowego podawania leków psychotropowych.<br/><br/>Ból przewlekły i depresja to dwa odrębne schorzenia, które jednak często ze sobą współistnieją. Przyjmuje się, że około 65% pacjentów z dolegliwościami bólowymi cierpi także z powodu depresji, która bardzo często nie zostaje zdiagnozowana. Specjaliści określają to zjawisko mianem „zamkniętego koła” lub diady: depresja-ból, gdzie nie do końca wiadomo co było początkiem jej wystąpienia. Z jednej strony, ból często maskuje objawy depresji tak skutecznie, że jej rozpoznanie przez lekarza pierwszego kontaktu jest bardzo utrudnione, a z drugiej – wiadomo, że ból przewlekły powoduje trwałe obniżenie nastroju i depresję, co z kolei nasila objawy bólowe. Ponadto, istnienie wspólnych mechanizmów neurobiologicznych sprawia, że depresja i ból wzajemnie się nasilają [6,7]. Zaburzenia przekaźnictwa serotoninowego i noradrenergicznego w przebiegu depresji skutkują zwiększonym przepływem bodźców bólowych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), co przejawia się obniżeniem progu bólu oraz intensywniejszym odczuwaniem dolegliwości bólowych. Następstwami przewlekłego bólu w przebiegu depresji (w porównaniu z depresją bez bólu), mogą być: dłuższy czas trwania i większe nasilenie epizodów depresyjnych, mniejsza skuteczność leków przeciwdepresyjnych i wzrost ryzyka lekooporności, pogorszenie jakości życia, częstsze wizyty u lekarza, a w związku z tym zwiększenie kosztów leczenia oraz wzrost ryzyka występowania myśli i zachowań samobójczych [2,6,12,16]. Stopień nasilenia depresji jest z reguły proporcjonalny do siły, rozległości i częstotliwości odczuwanego bólu. U pacjentów chorych na nowotwór złośliwy ze znacznie nasilonymi dolegliwościami bólowymi ryzyko wystąpienia depresji jest ponad dwukrotnie wyższe niż u pacjentów, u których ból jest mniej nasilony lub nie występuje, jakkolwiek ryzyko wystę- powania depresji w przebiegu chorób nowotworowych może być często niezależne od obecności bólu [6,7]. W przypadku zaawansowanych chorób reumatycznych, depresja może występować u 68% pacjentów, natomiast u około 22% występują pojedyncze objawy depresyjne. Równoczesne występowanie bólu i depresji wymaga odpowiedniej farmakoterapii, aby złagodzić zarówno dolegliwości bólowe, jak i zaburzenia depresyjne ze względu na to, że te dwa zaburzenia wzajemnie negatywnie wpływają na swój przebieg, rokowanie i reakcję na leczenie [6]. Polifarmakoterapia niesie ze sobą niestety ryzyko wystąpienia interakcji lekowych groźnych dla zdrowia i życia pacjentów. Liczne badania kliniczne dowiodły, że niektóre z obecnie stosowanych leków przeciwdepresyjnych (np. duloksetyna, wenlafaksyna, amitryptylina, milnacipran) posiadają również działanie znoszące ból w różnorakich chorobach i zespołach (np. bóle neuropatyczne, fibromialgia, ból dolnej części pleców, migrena etc.) [12]. W przeciwieństwie do pacjentów z diagnozami zaburzeń afektywnych, u pacjentów ze schizofrenią zaobserwować można zjawisko hipoalgezji oraz podwyższony próg odczuwania bólu. Hipoalgezja u chorych na schizofrenię może być związana z innym sposobem ekspresji werbalnej bólu a nie z istnieniem tzw. „endogennej analgezji” [6].<br/><br/>Polifarmakoterapia u pacjenta z bólem i chorobami psychicznymi musi uwzględniać specyfikę leczenia poszczególnych chorób a stosowane w politerapii leki nie powinny indukować niekorzystnych interakcji, których konsekwencją może być zmniejszenie skuteczności leczenia oraz wzrost ryzyka powikłań [1,3,6,11,12,15,17].<br/><br/>W przypadku stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) oraz leków z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), a także wenlafaksyny, klomipraminy i duloksetyny, należy pamiętać o synergicznym działaniu przeciwpłytkowym, co w praktyce powoduje zwiększenie ryzyka powikłań krwotocznych [13]. U każdego pacjenta stosującego taką kombinację leków należy – celem minimalizacji ryzyka krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego – stosować leki z grupy inhibitorów pompy protonowej (PPI) i najlepiej aby były to pantoprazol, rabeprazol lub dekslanzoprazol z uwagi na mniejsze ryzyko niekorzystnych interakcji farmakokinetycznych w porównaniu z omeprazolem, esomeprazolem czy lanzoprazolem [13]. Z uwagi na ryzyko interakcji farmakokinetycznych podczas stosowania analgetyków nieopioidowych warto pamiętać, że jest ono najmniejsze podczas przyjmowania deksketoprofenu, ketoprofenu, nimesulidu, lornoksykamu oraz metamizolu. Należy zachować daleko posuniętą ostrożność podczas stosowania NLPZ u pacjentów przyjmujących sole litu z uwagi na wzrost ryzyka toksyczności litu, na skutek upośledzenia przez NLPZ jego eliminacji przez nerki [3,6,7,15]. Największe ryzyko znaczącego wzrostu stężenia litu i jego toksyczności towarzyszy terapii: ibuprofenem, indometacyną, piroksykmem i diklofenakiem, dlatego też powinno się ich unikać u pacjentów leczonych litem [1]. W każdym przypadku kiedy konieczne jest równoczesne stosowanie litu i NLPZ konieczna jest kontrola stężenia tego pierwszego po dołączeniu leku przeciwzapalnego. W przypadku leczenia bólu u pacjenta przyjmującego równocześnie neuroleptyki, nie zaleca się jednoczasowego podawania klasycznych neuroleptyków, w szczególności pochodnych fenotiazyny (np. perazyna, promazyna, chlorpromazyna, lewomepromazyna) oraz chlorprotiksenu z uwagi na profil receptorowy tych leków, a w szczególności silny efekt antycholinergiczny, a także niekorzystny wpływ na zstępujące szlaki kontroli bólu pociągający za sobą osłabienie skuteczności leków przeciwbólowych – zwłaszcza NLPZ [3,7].<br/><br/>U pacjenta z chorobami psychicznymi i bólem najbardziej obawiamy się interakcji farmakokinetycznych, które zależą wprost od profilu farmakokinetycznego stosowanych leków oraz od wpływu tych leków na metabolizm wątrobowy, który dokonuje się przy udziale cytochromu P450. W tabelach 1 oraz 2 zebrano istotne informacje dotyczące parametrów farmakokinetycznych leków psychotropowych oraz analgetyków opioidowych, które są pomocne w przypadku gdy chcemy zminimalizować ryzyko wystąpienia niekorzystnych interakcji pomiędzy jednoczasowo stosowanymi lekami [1,3,6,7,11,13,15,17].<br/><br/>Najmniejsze ryzyko interakcji farmakokinetycznych na etapie metabolizmu wynikającego z udziału izoenzymów cytochromu P450, w przypadku stosowania politerapii występuje podczas stosowania morfiny, tapentadolu (ulegają głównie sprzęganiu) oraz oksykodonu (za efekt analgetyczny odpowiedzialny jest głównie lek macierzysty przy pomijalnym efekcie metabolitów [3,7,15]).<br/><br/>W praktyce, w celu przewidywania interakcji farmakokinetycznych powinniśmy posługiwać się współczynnikiem klirensu wątrobowego leków, który dzieli te leki na 3 kategorie. Podział ten przedstawiono w tabeli 3 [3,6].<br/><br/>Im większy klirens wątrobowy tym obserwujemy większy wpływ innych leków stosowanych w politerapii na losy analgetyków oraz leków psychotropowych w ustroju [6].<br/><br/>Istotnym problemem w ujęciu praktycznym jest jednoczasowe stosowanie niektórych analgetyków opioidowych, które wykazują działanie serotoninergiczne z lekami psychotropowymi, które w swoim mechanizmie działania takie działanie posiadają. W praktyce zespół serotoninowy (ZS), który może być konsekwencją niekorzystnych interakcji w leczeniu bólu może wystąpić w trakcie jednoczasowego podawania tramadolu, petydyny, fentanylu oraz tapentadolu, który co prawda jest głównie inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny, jednak wykazuje też słabe działanie hamujące na wychwyt zwrotny serotoniny. U pacjentów leczonych tymi analgetykami należy wykluczyć możliwość jednoczasowego stosowania fluoksetyny, fluwoksaminy, sertraliny (jeżeli jej dawka dobowa przekracza 50 mg), citalopramu oraz wenlafaksyny. W literaturze dopuszcza się po warunkiem monitorowania stanu pacjenta łączenie tramadolu, fentanylu oraz tapentadolu z escitalopramem gdy jego dawka dobowa nie jest większa niż 10 mg oraz wortioksetyny. Niejednoznaczne informacje dostępne są dla duloksetyny, stąd też o ewentualnym skojarzeniu z opioidami należy podjąć decyzję indywidualnie. W raportach dotyczących występowania ZS u pacjentów leczonych analgetykami opioidowymi pojawia się ziprasidon, stąd też w przypadku stosowania terapii skojarzonej z opioidami należy unikać takiego połączenia. W przypadku stosowania tramadolu i tapentadolu nie należy jednoczasowo stosować mirtazapiny z uwagi na jej antagonistyczny wpływ na receptor 5-HT3 [1,3,13,14,15]. Nie zaleca się także stosowania mianseryny u pacjentów leczonych z powodu bólu, z uwagi na jej działanie antycholinergiczne, co może niekorzystnie wpływać na funkcjonowanie nadrdzeniowych szlaków cholinergicznych, które uczestniczą w działania analgetycznym licznych leków stosowanych w tym wskazaniu. Z podobnej przyczyny u pacjentów tych nie należy stosować doksepiny (z wyjątkiem stosowania miejscowego). U pacjentów, u których stosowane są jednoczasowo tramadol lub tapentadol z lekami z grupy SSRI, należy pamiętać, że kombinacja ta obniża próg drgawkowy i zwiększa ryzyko wystąpienia drgawek [3,15]. U pacjentów leczonych z powodu dolegliwości bólowych nie zaleca się stosowania fluoksetyny, gdyż jej metabolit – norfluoksetyna – działa probólowo oraz prolękowo, a eskalacja lęku przyczynia się do obniżenia progu bólu [3,6,7]. Dodatkowo fluoksetyna z uwagi na jej profil farmakokinetyczny cechuje się wysokim ryzykiem wystąpienia interakcji u pacjentów leczonych jednocześnie analgetykami.<br/><br/>U pacjentów stosujących analgetyki w przypadku zaburzeń lękowych oraz bezsenności nie stwierdzono niekorzystnych interakcji z jednoczasowo stosowanym trazodonem, pod warunkiem, że jego dawka dobowa nie przekracza 150 mg. Należy ze wszech miar przestrzegać przed stosowaniem w leczeniu bólu petydyny. Petydyna należy do analgetyków opioidowych, jest 10 krotnie słabsza od morfiny i posiada działania antycholinergiczne, co powoduje, że przez wiele lat funkcjonował mit, że jest jedynym opioidem, który może być stosowany w bólach kolkowych. Metabolit petydyny – norpetydyna, zwiększa ryzyko wystąpienia przetrwałego bólu pooperacyjnego, gdyż w strukturach ośrodkowego układu nerwowego generuje uwalnianie licznych czynników pronocyceptywnych oraz działając cholinolitycznie upośledza funkcjonowanie naszych endogennych szlaków kontroli bólu. Jej stosowanie obarczone jest ryzykiem występowania u noworodka ciężkich działań niepożądanych ze zgonem włącznie. Petydyna z uwagi na aktualną wiedzę o tym leku nie może być zalecana w leczeniu bólu. Warto pamiętać, że wchodzi w niekorzystne interakcje z wieloma grupami leków, w tym z licznymi lekami psychotropowymi [3,4,5,7,15].<br/><br/>W trakcie stosowania leków psychotropowych u pacjentów leczonych z powodu bólu należy pamiętać także o możliwości wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego (ZZN). Zespól ten może wystąpić przede wszystkim w trakcie stosowania neuroleptyków oraz – znacznie rzadziej – leków przeciwdepresyjnych u pacjentów stosujących niektóre koanalgetyki czy leki korygujące działania niepożądane po opioidach np. nudności, wymioty. W tabeli 4 zamieszczono leki, które mogą być przyczyną wystąpienia ZZN u pacjenta leczonego jednoczasowo z powodu dolegliwości bólowych [1,5,8,10,14,15].<br/><br/>Ryzyko ZZN, wzrasta u pacjentów, którzy jednoczasowo przyjmują opioidy, które mają zdolność do hamowania metabolizmu wyżej wymienionych leków, czego konsekwencją jest wzrost ich stężenia w surowicy. Warto także pamiętać, że u pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne mogą występować zespoły bólowe w zakresie kończyn dolnych oraz mimowolne ruchy kończyn dolnych związane najprawdopodobniej ze zmianą aktywności szlaków dopaminergicznych i serotoninergicznych w ośrodkowym układzie nerwowym [1,6,10].<br/><br/>U pacjentów z bólem, u których oprócz analgetyków muszą być stosowane neuroleptyki, warto pamiętać o tiapridzie, który w spektrum swojego działania wykazuje równocześnie efekt analgetyczny niezależny od działania neuroleptycznego. Z kolei, w przypadku stosowania u pacjentów z bólem tianeptyny nie wolno zapomnieć, że jest to jeden z niewielu leków przeciwdepresyjnych dla którego opisano potencjał uzależniający. Jednym z powodów takiego stanu rzeczy jest bezpośredni wpływ tianeptyny na receptory opioidowe [1,7,8,15].<br/><br/>Nie bez znaczenia w praktyce jest także możliwość synergistycznego wpływu wydłużającego odstęp QTc w zapisie EKG, co zwiększa ryzyko występowania komorowych zaburzeń rytmu serca. Spośród leków psychotropowych, największym ryzykiem wydłużenia odstępu QT odznaczają się: hydroxyzyna, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki z grupy fenotiazyn, haloperidol (zwłaszcza w przypadku podania parenteralnego), klozaina, sertindol, citalopram, escitalopram. Należy jednak pamiętać, że u pacjenta z licznymi obciążeniami somatycznymi i/lub politerapią dołączenie jakiegokolwiek leku psychotropowego, bez względu na jego budowę chemiczną, powinno wiązać się z rutynową kontrolą EKG [13]. U pacjentów leczonych jednoczasowo analgetykami opioidowymi oraz lekami przeciwdepresyjnymi (zwłaszcza SSRI i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny-SNRI), lekami antypsychotycznymi (szczególnie klasycznymi) czy przeciwpadaczkowymi (głownie karbamazepiną) i lekami przeciwparkinsonowskimi o działaniu antycholinergicznym warto pamiętać o konieczności monitorowania jonogramu, z uwagi na możliwość indukowania przez takie skojarzenia hiponatermii w przebiegu wywoływanego przez te leki zespołu nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH). Objawy podmiotowe SIADH to ból głowy, apatia, nudności i wymioty, zaburzenia świadomości, a w cięż- kich przypadkach – śpiączka, drgawki, zatrzymanie oddechu i śmierć (stężenie sodu w surowicy ≤100 mmol/l jest stanem zagrożenia życia; w razie szybkiego rozwoju hiponatremii już przy stężeniu ≤120 mmol/l mogą wystąpić groźne dla życia objawy spowodowane obrzękiem mózgu). Pomimo hiponatremii nie stwierdza się obrzęków obwodowych ani obniżonego ciśnienia tętniczego (prawidłowa objętość krwi krążącej i równomierne rozmieszczenie wolnej wody we wszystkich przestrzeniach wodnych ciała) [3,6,13].<br/><br/>W medycynie paliatywnej, szczególnie w opiece domowej stosowane są mieszanki leków do podawania najczęściej podskórnego przez rodzinę pacjenta. Zawierają one w swoim składzie analgetyk opioidowy (najczęściej morfinę) w połączeniu z metoklopramidem, midazolamem a także z lewomepromazyną lub haloperidolem. Warto pamiętać, że obecnie dysponujemy danymi na temat stabilności roztworów oksykodonu oraz oksykodonu z midazolamem oraz na temat możliwości łączenia w jednej strzykawce morfiny i Midanium (tylko ten preparat midazolamu był oceniany w badaniu). Inne połączenia leków nie były testowane w zakresie ich stabilności, a konsekwencje ich podania mogą być fatalne dla pacjenta. Warto także przypomnieć, że u pacjentów z jakościowymi zaburzeniami świadomości (z wyjątkiem majaczenia alkoholowego) nie zaleca się stosowania benzodwuazepin z uwagi na fakt, że leki mogą potęgować, a nawet być przyczyną wystąpienia jakościowych zaburzeń świadomości [3,7,8,15].<br/><br/>U pacjentów z zaburzeniami jakościowymi świadomości niezwiązanymi z odstawieniem alkoholu należy w pierwszej kolejności dążyć do zidentyfikowania i usunięcia ogólnoustrojowej ich przyczyny, a w przypadku nieskuteczności takiego postępowania lub też nasilonego pobudzenia i dezorganizacji zachowania pacjenta rozważyć przede wszystkim wprowadzenie leku przeciwpsychotycznego w najmniejszej skutecznej dawce. Należy przy tym pamiętać, że zastosowanie leków przeciwpsychotycznych z grupy fenotiazyn, takich jak perazyna, promazyna, czy lewomepromazyna – ze względu na ich silne działanie antycholinergiczne oraz słabe działanie antypsychotyczne – może wiązać się z ryzykiem pogorszenia zaburzeń świadomości, dlatego też należy w pierwszej kolejności stosować leki przeciwpsychotyczne z innych grup [1,9].<br/><br/>W przypadku stosowania gabapentyny należy pamiętać, że lek wydala się wyłącznie przez nerki, co powoduje, że diuretyki, szczególnie pętlowe mogą przyspieszać jej wydalanie zmniejszając efekt działania, powodując fluktuacje efektu przeciwbólowego. Z kolei leki o działaniu sedatywnym nasilają wpływ gabapentyny na ośrodkowy układ nerwowy, a efekt ten jest szczególnie nasilony u pacjentów w podeszłym wieku [1,7]. Co więcej, hydroksyzyna, lek o długim działaniu sedatywnym i antycholinergicznym jest szczególnie niekorzystna przy skojarzeniu jej z gabapentyną. W przypadku pregabaliny należy unikać kojarzenia jej z lorazepamem, który szczególnie zwiększa ryzyko występowania sedacji oraz splątania z uwagi na profil farmakokinetyczno-farmakodynamiczny [3,4,6,7,15].<br/><br/>W zakresie stosowania w terapii bólu skojarzeń leków, które mogą nasilać efekt analgetyczny należy wymienić następujące: </br>• SNRI + pregabalina / gabapentyna / walproiniany </br>• SNRI + lek przeciwdepresyjny o innym mechanizmie działania </br>• SNRI + pregabalina / gabapentyna / walproiniany + analgetyk opioidowy </br>• lek przeciwdepresyjny + neuroleptyk atypowy </br>• lek przeciwdepresyjny + 2 leki przeciwdrgawkowe o odmiennych mechanizmach działania </br>• lek przeciwdepresyjny + lek przeciwdrgawkowy o działaniu stabilizującym nastrój [6,7].<br/><br/>Warto także zaznaczyć, że nigdy nie wolno jednoczasowo podawać gabapentyny i pregabaliny z uwagi na fakt, że pregabalina wypiera gabapentynę z miejsca wiązania na receptorze w podjednostce alfa-2 delta neuronalnego kanału wapniowego [7,15]. Omawiając problem stosowania leków psychotropowych u pacjenta z dolegliwościami bólowymi należy pamiętać także o pacjentach leczonych z powodu fibromialgii. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami farmakoterapii tej choroby wskazane jest stosowanie duloksetyny, milnacipranu oraz pregabaliny. Można także łączyć duloksetynę z pragabaliną. Natomiast warto pamiętać, że do leków niezalecanych w leczeniu fibromialgii należą: NLPZ, silne opioidy, hydromaślan sodu, glikokortykosteroidy, a także leki z grupy SSRI i inhibitory MAO, które są nieskuteczne [7].<br/><br/>Z przedstawionego materiału wynika jednoznacznie, że właściwe planowanie politerapii u pacjenta z wielochorobowością ma kluczowe znaczenie dla skuteczności i bezpieczeństwa stosowanego leczenia, w szczególności dotyczy to pacjentów z bólem i towarzyszącymi chorobami psychicznymi.<br/><br/>
Authors and Affiliations
Halina Kutaj-Wąsikowska, Jarosław Woroń, Marcin Siwek
Keywords
Related Articles
- EP ID EP235623
- DOI 10.5604/01.3001.0010.5856
- Views 91
- Downloads 0
Rola metadonu w leczeniu bólu przewlekłego
Metadon, analgetyk opioidowy 3 stopnia drabiny analgetycznej Światowej OrganizacjiZdrowia (WHO) jest stosowany w leczeniu chorych z bólem przewlekłym i w terapii substytucyjnej pacjentówuzależnionych od innych opioidów i...
Peripheral nerve field stimulation for peristomal pain
Chronic pain attributed to the abdominal wall is seen in 10-30% of patients who present to specialist pain clinics [24]. The most common cause is abdominal cutaneous nerve entrapment syndrome (ACNES). Trauma, including...
Ocena bólu za pomocą polskiej wersji Behawioralnej Skali Oceny Bólu (BPS) u pacjentów w sedacji, wentylowanych mechanicznie
„Złotym standardem” w ocenie bólu jest subiektywna ocena dokonywana przez pacjenta z wykorzystaniem standaryzowanych skal numerycznych, analogowo-wzrokowych lub słownych. Pacjenci nieprzytomni, w sedacji, wentylowani mec...
Niskie dawki naltreksonu jako lek przeciwbólowy zastosowany w terapii ZZSK ‒ opis przypadku
Naltrekson jest syntetycznym opioidem, który nie wywołuje efektu uzależnienia. Substancja jest obecnie stosowana w wysokich dawkach, od 50-300 mg podczas leczenia różnych uzależnień. Interesujące jest dzialanie niskiej d...
The influence of hyperbaric pressure on recurring pain from trigeminal neuralgia after stereotactic radiotherapy
Trigeminal neuralgia is a severe chronic facial pain syndrome which management proves to be a challenge, since it has recurring and persistent nature. In this report, We have described a patient with recurring facial pai...