Klasyczne oksazafosforinany – metabolizm i właściwości terapeutyczne – nowe implikacje
Journal Title: Advances in Hygiene and Experimental Medicine - Year 2013, Vol 67, Issue 0
Abstract
Cyklofosfamid (CPA) i ifosfamid (IFO) należą do leków oksazafosforinanowych i są od ponad kilkudziesięciu lat powszechnie stosowane w leczeniu zarówno guzów litych, jak i chorób rozrostowych układu krwiotwórczego. Oba leki są podawane w nieczynnej farmakologicznie postaci transportowej i wymagają metabolicznej aktywacji z udziałem cytochromu P-450 (CYP). Przemiany metaboliczne zachodzące z udziałem odpowiednich izoenzymów CYP prowadzą do powstania istotnych terapeutycznie metabolitów oraz związków toksycznych wpływających na jakość terapii. Pierwszy etap przemian jest związany z hydroksylacją atomu węgla w pierścieniu w pozycji C-4 i atomów węgla C-1 w dwóch 2-chloroetylowych łańcuchach bocznych. W wyniku hydroksylacji węgla C-4 powstają 4-hydroksypochodne (4-OH-CPA i 4-OH-IFO) pozostające w równowadze tautomerycznej z postaciami aldo, które w komórkach nowotworowych ulegają samorzutnemu rozpadowi do cytotoksycznych iperytów fosforoamidowych i urotoksycznej akroleiny. Natomiast powstałe w wyniku hydroksylacji łańcuchów bocznych związki hydroksychloroetylowe są nietrwałe i rozpadają się wytwarzając m.in. nefro- i neurotoksyczny chloroacetaldehyd (CAA). Ze względu na pulę tworzących się metabolitów toksycznych konieczne jest stosowanie podczas terapii odpowiednich środków prewencyjnych np. mesny oraz badanej obecnie agmatyny. Mimo że CPA i IFO są lekami często wykorzystywanymi w leczeniu onkologicznym, to ich zastosowanie jest ograniczone nie tylko toksycznością, ale także występującą na nie opornością. Oporność na oksazafosforinany wynika m.in. ze zmian w ekspresji i aktywności enzymów CYP, dehydrogenezy aldehydowej (ALDH) oraz ze zwiększonego poziomu wewnątrzkomórkowego glutationu (GSH) i S-transferazy glutationowej (GST). Obecnie badanych jest kilka sposobów zwalczania tej oporności, w tym stosowanie modulatorów metabolizmu, antysensowych oligonukleotydów wybiórczo hamujących ekspresję genów oraz wprowadzanie genów izoenzymów CYP do tkanki nowotworowej.
Authors and Affiliations
Anna Sloderbach, Agnieszka Górska, Marta Sikorska, Konrad Misiura, Bogusław Hładoń
Keywords
Related Articles
- EP ID EP67222
- DOI -
- Views 112
- Downloads 0
The Role of Glycinergic Transmission in the Pathogenesis of Alcohol Abuse
Alcoholism is a severe social and medical problem. Inadequate ethanol (EtOH) consumption results in acute and chronic conditions, which lead to many hospitalizations and generate considerable costs in healthcare. Alcohol...
The role of Th1, Th17, and Treg cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis including anti-inflammatory action of Th1 cytokines
Dysregulation in the immune system plays an important role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA). The persistent nature of arthritis strengthens the suggestion of immune dysfunction, consisting in predominan...
Prognostic value of thymidine kinase activity in patients with chronic lymphocytic leukemia
Thymidine kinase (TK) activity is a marker of biological activity that allows the indolent and aggressive forms of chronic lymphocytic leukemia (CLL) to be distinguished. The aims of the study were to determine the relat...
Autofagia i białko BNIP3 w nowotworach
Autofagia jest procesem niezbędnym do utrzymania homeostazy komórek w warunkach fizjologicznych, a także pod wpływem czynników stresowych, np. niedoboru składników odżywczych lub tlenu. Autofagia odgrywa także istotną ro...
Ocena wpływu podawania kwasu foliowego na wybrane wskaźniki stanu zapalnego u chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze