Klasyczne oksazafosforinany – metabolizm i właściwości terapeutyczne – nowe implikacje
Journal Title: Advances in Hygiene and Experimental Medicine - Year 2013, Vol 67, Issue 0
Abstract
Cyklofosfamid (CPA) i ifosfamid (IFO) należą do leków oksazafosforinanowych i są od ponad kilkudziesięciu lat powszechnie stosowane w leczeniu zarówno guzów litych, jak i chorób rozrostowych układu krwiotwórczego. Oba leki są podawane w nieczynnej farmakologicznie postaci transportowej i wymagają metabolicznej aktywacji z udziałem cytochromu P-450 (CYP). Przemiany metaboliczne zachodzące z udziałem odpowiednich izoenzymów CYP prowadzą do powstania istotnych terapeutycznie metabolitów oraz związków toksycznych wpływających na jakość terapii. Pierwszy etap przemian jest związany z hydroksylacją atomu węgla w pierścieniu w pozycji C-4 i atomów węgla C-1 w dwóch 2-chloroetylowych łańcuchach bocznych. W wyniku hydroksylacji węgla C-4 powstają 4-hydroksypochodne (4-OH-CPA i 4-OH-IFO) pozostające w równowadze tautomerycznej z postaciami aldo, które w komórkach nowotworowych ulegają samorzutnemu rozpadowi do cytotoksycznych iperytów fosforoamidowych i urotoksycznej akroleiny. Natomiast powstałe w wyniku hydroksylacji łańcuchów bocznych związki hydroksychloroetylowe są nietrwałe i rozpadają się wytwarzając m.in. nefro- i neurotoksyczny chloroacetaldehyd (CAA). Ze względu na pulę tworzących się metabolitów toksycznych konieczne jest stosowanie podczas terapii odpowiednich środków prewencyjnych np. mesny oraz badanej obecnie agmatyny. Mimo że CPA i IFO są lekami często wykorzystywanymi w leczeniu onkologicznym, to ich zastosowanie jest ograniczone nie tylko toksycznością, ale także występującą na nie opornością. Oporność na oksazafosforinany wynika m.in. ze zmian w ekspresji i aktywności enzymów CYP, dehydrogenezy aldehydowej (ALDH) oraz ze zwiększonego poziomu wewnątrzkomórkowego glutationu (GSH) i S-transferazy glutationowej (GST). Obecnie badanych jest kilka sposobów zwalczania tej oporności, w tym stosowanie modulatorów metabolizmu, antysensowych oligonukleotydów wybiórczo hamujących ekspresję genów oraz wprowadzanie genów izoenzymów CYP do tkanki nowotworowej.
Authors and Affiliations
Anna Sloderbach, Agnieszka Górska, Marta Sikorska, Konrad Misiura, Bogusław Hładoń
Keywords
Related Articles
- EP ID EP67222
- DOI -
- Views 146
- Downloads 0
Nowotworowe komórki macierzyste
Teoria istnienia nowotworowych komórek macierzystych (cancer stem cells – CSC) zyskuje coraz większe znaczenie w świecie medycyny. Liczne dowody badań in vivo oraz in vitro wskazują, że to właśnie populacja niezróżnicowa...
Stigmatization in dermatology with a special focus on psoriatic patients
A stigma is currently defined as a discrediting mark, biological or social, that sets a person off from others and disrupts interactions with them. People who differ from social norms in some respect are often negatively...
Endothelial dysfunction in patients with primary hypertension and hyperhomocysteinemia
It is widely accepted that endothelial dysfunction is the basis of the development of cardiovascular diseases, including hypertension. With regard to hypertension, endothelial dysfunction is concerned mainly with impaire...
Mechanisms of endocytosis utilized by viruses during infection
Viruses, despite being relatively simple in structure and composition, have evolved a broad spectrum of mechanisms to exploit the host cell. To initiate effective infection, viruses or viral genomes have to enter cells....
Kurkumina w chemoprewencji raka piersi
Rak piersi jest najczęściej występującym złośliwym nowotworem u kobiet, zarówno w Polsce, jak i na świecie. W związku ze stale narastającą liczbą zachorowań na ten nowotwór, istotnego znaczenia nabiera opracowanie skutec...