Rola kinaz JAK w patogenezie nowotworów mieloproliferacyjnych Philadelphia-ujemnych. Możliwości terapii celowanej
Journal Title: OncoReview - Year 2011, Vol 1, Issue 3
Abstract
W ostatnich latach dokonał się istotny postęp w zrozumieniu patogenezy nowotworów mieloproliferacyjnych, w szczególności tych z mutacjami w obrębie genu JAK2. W 2005 roku liczne grupy badawcze potwierdziły występowanie mutacji V617F w obrębie egzonu 14. genu JAK2. Okazało się, że defekt ten jest obecny u 96% chorych z czerwienicą prawdziwą (PV), u 35–70% pacjentów z nadpłytkowością samoistną (ET ) oraz u około 50% osób z idiopatycznym zwłóknieniem szpiku (IMF). W późniejszym okresie udokumentowano także występowanie innych zaburzeń sekwencji genu JAK2 w obrębie egzonów 12.–15., w tym substytucji nukleotydowych, insercji lub delecji oraz defektów insercyjno-delecyjnych. W większości wymienionych defektów badania eksperymentalne potwierdziły, że ich obecność prowadzi do zakłócenia procesu autoinhibicji kinazy JAK 2. Konsekwencją biologiczną wymienionych anomalii jest proliferacja komórek obarczonych defektem, niezależnie od obecności cytokin. Odkrycie związku między obecnością mutacji w obrębie genu JAK2 a rozwojem nowotworów mieloproliferacyjnych stało się przesłanką do podjęcia prac zmierzających do opracowania małocząsteczkowych inhibitorów JAK 2. Początkowo były to substancje współzawodniczące z substratami kinazy o miejsce wiązania w obrębie domeny katalitycznej JAK 2. Wkrótce potem niezależnej ocenie poddano substancje o budowie zbliżonej do ATP – analogi pyridonów oraz pyrimidyny. Większość z inhibitorów JAK 2 to związki współzawodniczące z ATP o miejsce wiązania w obrębie domeny kinazowej [TG101348 (TargeGen), INCB018424 (ruxolitinib, Incyte), CYT 387 (Cytopia), CEP -701 (lestaurtinib, Cephalon), XL019 (Exelixis), SB1518 (S*Bio, według licencji Onyx jako ONX0803) oraz AZD1480 (AstraZeneca)]. Ich zastosowanie u pacjentów z mielofibrozą prowadzi do zmniejszenia objętości śledziony u około połowy z nich, zmniejszenia nasilenia objawów ogólnych, wzrostu tolerancji wysiłku fizycznego oraz poprawy jakości życia. U chorych z PV oraz ET terapia za pomocą inhibitorów JAK 2 skutkuje znaczącą poprawą w zakresie parametrów krwi obwodowej oraz wyraźnym zmniejszeniem zapotrzebowania na leczenie upustami krwi. Większość z wymienionych inhibitorów JAK 2 jest obecnie oceniana w badaniach klinicznych. Wydaje się jednak, że ich zastosowanie może już w niedalekiej przyszłości zmienić obowiązujące standardy terapii JAK 2-dodatnich nowotworów mieloproliferacyjnych.
Authors and Affiliations
Krzysztof Lewandowski
Keywords
Related Articles
- EP ID EP53111
- DOI -
- Views 219
- Downloads 0
Predicting heart attack in a patient post-radiation therapy using plaque CCTA analysis and serum biomarker test. Case report
Accelerated coronary artery disease (CAD) is a long term manifestation of chest irradiation that may progress to acute myocardial infarction (MI). We report the use of an algorithm-based biomarker test and coronary compu...
Cardiovascular concerns from radiation therapy and other radiation exposure
Early molecular response as a criterion of optimal response to chronic myeloid leukemia treatment with tyrosine kinase inhibitors
Maximal reduction of leukemic BCR/ABL-positive cells and achievement of persistent deep molecular response with the chance for sustained treatment-free survival in possibly all patients is a current goal of chronic myelo...
Synchronous colorectal cancer
Colorectal cancer is one of the most common neoplasms worldwide. It is still characterized by high mortality and causes ¼ of deaths due to neoplasms. Synchronous cancer is defined as presence of more than one cancer focu...
Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective, Randomized Study on the Effect of Octreotide LAR in the Control of Tumor Growth in Patients With Metastatic Neuroendocrine Midgut Tumors: A Report From the PROMID Study Group
Purpose: Somatostatin analogs are indicated for symptom control in patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (NETs). The ability of somatostatin analogs to control the growth of well-differentiated metas...