Inhibicja zależnego od PERK proadaptacyjnego szlaku sygnałowego, jako nowe podejście w leczeniu chorób nowotworowych
Journal Title: Polish Journal of Surgery - Year 2017, Vol 89, Issue 3
Abstract
Retikulum endoplazmatyczne (Endoplasmic Reticulum; ER) jest organellum komórkowym, które odgrywa istotną rolę w rozwoju komórek oraz utrzymaniu homeostazy. Ostatnie dane wskazują, iż liczne choroby człowieka, włączając raka, są ściśle związane z zaburzeniami homeostazy ER. Aby neutralizować niekorzystne warunki środowiska wewnętrznego komórki nowotworowe aktywują zależny kinazy PERK (Protein kinase R (PKR)-like Endoplasmic Reticulum kinase) proadaptacyjny szlak sygnałowy adaptacyjnej odpowiedzi na stres (Unfolded Protein Response; UPR). Gdy warunki stresu ER są ciężkie lub przedłużają się, proadaptacyjna sieć sygnałowa jest niewystarczająca, co w rezultacie prowadzi do apoptotycznej śmierci komórek nowotworowych. Głównym celem badania była ocena aktywności biologicznej niskocząsteczkowego inhibitora PERK – GSK2606414 na dwóch nowotworowych liniach komórkowych, takich jak: ludzka neuroblastoma (SH-SY5Y) oraz gruczolakorak jelita grubego (HT-29). Analizowano poziom fosforylacji eIF2α (eukaryotic initiation factor 2). Stanowi on główny substrat PERK oraz kolejny aktywator UPR, który podczas długotrwałego stresu ER może wywołać apoptotyczną śmierć komórek nowotworowych. Materiał i metody: W badaniach wykorzystano komercyjnie dostępną linię komórkową gruczolakoraka jelita grubego HT-29 oraz ludzką linię komórkową neuroblastomy SH-SY5Y. Komórki zostały poddane działaniu inhibitora kinazy PERK – GSK2606414 na odpowiedniej pożywce hodowlanej z tapsygarginą (jako czynnikiem wywołującym stres ER). W celu oceny poziomu białek użyto techniki Western blot z wykorzystaniem specyficznych przeciwciał I-rzędowych oraz II-rzędowych sprzężonych z HRP. Detekcję kompleksów immunologicznych przeprowadzano z użyciem chemiluminescencji. Wyniki: Przeprowadzone badania wykazały całkowite zahamowanie fosforylacji eIF2α przy użyciu inhibitora GSK2606414 zarówno w liniach komórkowych SH-SY5Y, jak i HT-29. Wnioski: Obecnie stosowane sposoby leczenia raka są niewystarczające i mogą wywoływać różne niekorzystne efekty uboczne. Ogólnie przyjęto, że wykorzystanie niskocząsteczkowych inhibitorów szlaków sygnałowych zależnych od PERK, jak GSK2606414, może wywołać molekularne przełączenie szlaku UPR z proadaptacyjnego na proapoptotyczny. Uważa się, że testowany inhibitor GSK2606414 może zapewnić obiecującą strategię leczenia różnych typów nowotworów.<br/><br/>
Authors and Affiliations
Wioletta Rozpędek, Dariusz Pytel, Łukasz Dziki, Alicja Nowak, Adam Dziki, J. Alan Diehl, Ireneusz Majsterek
Keywords
Related Articles
- EP ID EP189644
- DOI 10.5604/01.3001.0010.1020
- Views 84
- Downloads 0
Reoperations in bariatric surgery – indications and initial evaluation of postoperative complicati
Obesity, at present, seems to be a very serious health problem all over the world. The surgery is said to be the most successful treatment of obesity. With the increase in the quantity of conducted bariatric procedures,...
Roux-en-y biliary by-pass – a new approach in the treatment of hypertriglyceridemia induced recurrent acute pancreatitis. Clinical case study
Acute pancreatitis is a disease with significant mortality. Hypertriglyceridemia (HTG) is the third most common etiological factor of this disorder after alcohol and gall-stones. The authors presented a case of 42-years...
Long-term results of partial nasal reconstructions with indian fl
The aim of the study was clinical evaluation of the results following reconstruction with the Indian flap in patients with partial nasal defects, and estimation of their postoperative life quality in functional and aesth...
Analysis of factors affecting the development of hypocalcaemia after multinodular goitre surgery
Introduction: Thyroidectomy is a common surgery performed especially in treatment of multinodular goitre. The most common post-thyroidectomy complication is a postoperative hypocalcaemia, and the percentage of postoperat...
Retrospective analysis of local recurrence rate in breast cancer patients treated at the department of surgical oncology in Łódź between 2009 and 2013
The aim of the study was to analyze clinicopathological features in breast cancer patients with local recurrence (LR). Material and methods. A retrospective analysis of database of breast cancer patients operated on in t...