N-Hydroksymocznik – frakcja wdychalna. Dokumentacja proponowanych wartości dopuszczalnych wielkości narażenia zawodowego
Journal Title: Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy - Year 2017, Vol 33, Issue 4
Abstract
N Hydroksymocznik jest organicznym związkiem chemicznym – N hydroksydiamidem kwasu węglowego. W temperaturze pokojowej N hydroksymocznik jest ciałem stałym występującym w formie białego, krystalicznego proszku (igły) bez zapachu, praktycznie nieograniczenie rozpuszczalny w wodzie. N Hydroksymocznik jest lekiem przeciwnowotworowym, zarejestrowanym do leczenia pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową oraz z anemią sierpowatą, a także z samoistną nadpłytkowością i czerwienicą prawdziwą. Narażenie zawodowe na N‐hydroksymocznik występuje podczas jego: wytwarzania, konfekcjonowania, pakowania i stosowania w codziennej praktyce leczniczej oddziałów szpitalnych, szczególnie w praktyce weterynaryjnej. Brak jest danych o liczbie osób narażonych na N‐hydroksymocznik w Polsce. N Hydroksymocznik jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 1 ÷ 4 h po spożyciu z wodą. Wartość LD50 po podaniu dożołądkowym szczurom wynosi 5760 mg/kg mc. oraz myszom – 7330 mg/kg mc. N-Hydroksymocznik nie spełnia kryteriów klasyfikacji ustalonych w Unii Europejskiej dla toksyczności ostrej po podaniu drogą pokarmową. W IARC N hydroksymocznik zaklasyfikowano do grupy 3., tj. do substancji, które nie mogą być klasyfikowane pod względem działania rakotwórczego u ludzi. Dostępne dane nie pozwoliły zająć stanowiska, czy u pacjentów leczonych N-hydroksymocznikiem wystąpienie ostrej białaczki lub mielodysplazji było wynikiem zaburzeń mieloproliferacyjnych wynikających z ich progresji, czy były skutkiem leczenia N-hydroksymocznikiem. Brak jest wyników badań działania rakotwórczego N hydroksymocznika na zwierzęta. Główne skutki działania N hydroksymocznika u ludzi obejmują toksyczność układową manifestującą się supresją szpiku kostnego w dawkach terapeutycznych (najmniejsza dawka terapeutyczna wynosi 15 mg/kg mc.). Działania niepożądane N hydroksymocznika jako leku obejmują głównie zahamowanie czynności szpiku kostnego, w wyniku czego dochodzi do: neutropenii, granulocytopenii, trombocytopenii, leukopenii oraz zwiększenia liczby megaloblastów w szpiku kostnym. U zwierząt laboratoryjnych, którym podawano N hydroksymocznik w dawkach większych niż dawki kliniczne ustalone dla ludzi, występowały zaburzenia sercowo-naczyniowe (np. zmiany rytmu serca, ciśnienia krwi i zmiany w zapisie EKG), z hemolizą i methemoglobinemią. W podprzewlekłych i przewlekłych badaniach na szczurach obserwowano zależną od dawki słabą lub umiarkowaną hipoplazję szpiku kostnego oraz przekrwienie płuc i tzw. plamiste płuca. Dawkę 50 mg/kg mc. przyjęto za wartość NOAEL dla skutków działania N hydroksymocznika na parametry krwi u szczurów, którym podawano związek dożołądkowo w roztworze wodnym przez 10 dni. Bezprogowe działanie genotoksyczne N hydroksymocznika u ludzi obserwowano w komórkach ludzkiego szpiku kostnego po leczeniu N hydroksymocznikiem w postaci aberracji chromosomowych różnego rodzaju. Genotoksyczność wywoływaną przez N hydroksymocznik potwierdzono w badaniach prowadzonych w warunkach in vitro oraz in vivo na modelach zwierzęcych. Stwierdzono działanie szkodliwie N hydroksymocznika na rozrodczość u ludzi i zwierząt: u mężczyzn terapia zmniejsza liczbę plemników i osłabia ich ruchliwość oraz wpływa na ich cechy morfologiczne w dawkach terapeutycznych u samców myszy i szczurów N hydroksymocznik hamował spermatogenezę i ruchliwość plemników. N-hydroksymocznik po podaniu dootrzewnowym samcom myszy w dawce 50 mg/kg mc./dzień przez 5 dni, powodował szkodliwy wpływ na reprodukcję, który manifestował się zmniejszoną masą jąder i ilością spermy, natomiast gdy był podawany w wodzie do picia samcom szczurów w dawce 400 ÷ 460 mg/kg mc./dzień przez 70 ÷ 90 dni, powodował zmniejszenie masy jąder i zmiany histologiczne w kanalikach nasiennych. N hydroksymocznik powodował całkowite resorpcje embrionów lub poronienie oraz toksyczność rozwojową u płodów szczura, objawiającą się: zwiększoną częstością wad wrodzonych, zmniejszeniem masy ciała i zmniejszeniem liczby żywych urodzeń. Najmniejsze wyznaczone doświadczalnie wartości NOAEL i LOAEL dla działania N hydroksymocznika na rozrodczość wynoszą: NOAEL – 150 mg/kg mc./dzień i LOAEL – 300 mg/kg mc./dzień. Myszy są gatunkiem zwierząt mniej wrażliwym na działanie N hydroksymocznika, gdyż wartość NOAEL ustalono na poziomie 400 mg/kg m.c/dzień oraz wartość LOAEL na poziomie 500 mg/kg mc./dzień. Pyły N hydroksymocznika mogą powodować podrażnienia: skóry, oczu i błon śluzowych dróg oddechowych. U pracowników zatrudnionych przy produkcji N hydroksymocznika, wykonujących homogenizację/granulację masy tabletkowej oraz kapsułkowanie leku, okresowe badania lekarskie nie wykazały: podrażnień i uczuleń, wypadania włosów, rogowacenia naskórka, zmian w nerkach i wątrobie oraz zmian psychoneurologicznych. Zmierzone średnie stężenie N hydroksymocznika w strefie oddychania pracowników wynosiło 0,34 mg/m3. Obecnie w UE rekomenduje się zharmonizowaną klasyfikację N hydroksymocznika zgodnie z rozporządzeniem PE i Rady 1272/2008, pod kątem jego szkodliwego działania na rozrodczość: na funkcje rozrodcze, płodność oraz rozwój potomstwa do kategorii 1.B (Repr. 1B), tj. do „substancji, co do których istnieje domniemanie, że działają szkodliwie na rozrodczość u ludzi“. Klasyfikacja substancji w kategorii 1.B jest w dużej mierze oparta na wynikach badań przeprowadzonych na zwierzętach. Substancji przypisano zwrot zagrożenia H360FD „Może działać szkodliwie na płodność lub na dziecko w łonie matki”. W Polsce dotychczas nie zostały ustalone wartości najwyższych dopuszczalnych stężeń dla N hydroksymocznika w środowisku pracy. Dopuszczalne poziomy narażenia zawodowego N hydroksymocznika ustalili niektórzy producenci na poziomie 0,01 ÷ 0,1 mg/m3. Według NIOSH i międzynarodowych stowarzyszeń farmaceutów N-hydroksymocznik jest zaklasyfikowany do kategorii leków niebezpiecznych, dla których przemysł farmaceutyczny powinien stosować normatyw higieniczny w miejscu pracy mniejszy niż 0,01 mg/m3 (10 µg/m3). Skutkiem krytycznym działania N-hydroksymocznika, jako leku, jest zahamowanie czynności szpiku kostnego. Za najmniejszą dawkę terapeutyczną przyjmuje się 15 mg/kg mc./dzień. Dostępne dane nie pozwalają na ustalenie zależności dawka-skutek dla N hydroksymocznika. Zespół Ekspertów ds. Czynników Chemicznych zaproponował przyjęcie wartości NDS N hydroksymocznika na poziomie 0,1 mg/m3, tj. na poziomie stężenia ekwiwalentnego do 0,1% najmniejszej rekomendowanej doustnej dawki terapeutycznej. Na 86. posiedzeniu Międzyresortowej Komisji do spraw Najwyższych Dopuszczalnych Stężeń i Natężeń Czynników Szkodliwych dla Zdrowia w Środowisku Pracy w dniu 05.07.2017 r. przyjęto wartość NDS dla frakcji wdychalnej N-hydroksymocznika na poziomie 0,01 mg/m3. Wartość ta została przedłożona ministrowi właściwemu do spraw pracy (wniosek nr 102), ponieważ N-hydroksymocznik w małych dawkach działał: genotoksycznie, teratogennie, szkodliwie na rozrodczość oraz powodował toksyczność rozwojową. Nie ma podstaw merytorycznych do ustalenia dla N hydroksymocznika wartości najwyższego dopuszczalnego stężenia chwilowego (NDSCh) oraz wartości dopuszczalnego stężenia w materiale biologicznym (DSB). Nie znaleziono danych ilościowych odnośnie wchłaniania N-hydroksymocznika przez skórę, lecz ze względu na jego małą masę cząsteczkową (76,06) i nieograniczoną rozpuszczalność w wodzie, istnieje potencjalna możliwość przenikania substancji przez skórę. Ponieważ w przypadku personelu medycznego narażonego na cytostatyki, kontakt ze skórą uznaje się za najważniejszy czynnik ryzyka, zalecono oznakowanie substancji notacją „skóra” – wchłanianie substancji przez skórę może być tak samo istotne, jak przy narażeniu drogą oddechową. Zastosowano również oznakowanie literami: „I” – substancja o działaniu drażniącym oraz „Ft” – substancja działająca szkodliwie na płód.
Authors and Affiliations
MAŁGORZATA Kupczewska-Dobecka
Keywords
Related Articles
- EP ID EP237071
- DOI -
- Views 93
- Downloads 0
Oznaczanie bromoetenu w powietrzu środowiska pracy metodą chromatografii gazowej z detekcją MAS
W wyniku przeprowadzonych badań opracowano metodę oznaczania bromoetenu w powietrzu na stanowiskach pracy z zastosowaniem chroma-tografii gazowej z detekcją mas. Metoda polega na adsorpcji bromoetenu w rurce, wypełnionej...
Środki ochrony skóry zabezpieczające przed substancjami organicznymi
W artykule omówiono wpływ substancji organicznych na skórę ludzką oraz środki ochrony skóry – hydrofilowe preparaty barierowe chroniące przed ich drażniącym działaniem. Środki ochrony skóry – kremy i żele, są stosowane w...
Dostosowanie przepisów prawa krajowego do dyrektywy 2017/164/UE oraz dyrektywy 2017/2398/UE zmieniającej dyrektywę 2004/37/WE
W artykule omówiono proces transpozycji dyrektywy 2017/164/UE z dnia 31.01.2017 r. ustalającej 4. wykaz wskaźnikowych dopuszczalnych wartości narażenia zawodowego do prawa krajowego oraz dyrektywy 2017/2398/UE z dnia 12...
Oznaczanie frakcji wymiarowych aerozolu w świetle nowych definicji Cz. 1. Przyrządy do pobierania próbek frakcji wymiarowych aerozolu zawierającego metale i ich związki
Projekt rozporządzenia ministra pracy i polityki społecznej wprowadza nowe definicje frakcji aerozoli (wdychalnej, torakalnej i respirabilnej) w odniesieniu do wartości najwyższych dopuszczalnych stężeń chemicznych i py...
ZASTOSOWANIE METOD BIOLOGII MOLEKULARNEJ W OCENIE NARAŻENIA ZAWODOWEGO NA SZKODLIWE CZYNNIKI BIOLOGICZNE
Obowiązkiem każdego pracodawcy jest zapewnienie pracownikom bezpiecznych warunków w miejscu zatrudnienia. W tym celu niezbędna jest identyfikacja i eliminacja możliwych do usunięcia zagrożeń oraz zapewnienie odpowiednich...